Bröderna utför den förbjudna alkemiska tekniken för mänsklig transmutation i ett försök att återuppliva henne när Trisha dör av pesten. Som ett resultat slår förvandlingen tillbaka och i lag med lika utbyte är det vänstra benet och Alphonses hela kropp av Edward förstörd. Edward tappar sin högra arm för att rädda Alphonses själ och binder den med en blodförsegling till en rustning. Roy Mustang bjuder in Edward att bli en metod för att återställa Alphonses kropp som ska undersökas av en statlig alkemist. Edward triumferar, och blir namnet enligt hans protetiska lemmar, Fullmetal Alchemist.
Tre år senare söker Elrics efter den legendariska De vises sten för att förverkliga sina mål. Marcoh skickar sina anteckningar för att hittas av dem, men de lär sig att den väsentliga faktorn för att verkligen göra stenen är mänskliga offer. Mustangs kompis, Maes Hughes, fortsätter sin forskning, men skjuts ihjäl med en förklädd avundsjuka för att ha hittat homunculiernas strategier.
Efter att ha träffat Izumi, får Elrics veta att mänsklig transmutation utfördes av henne på hennes dödfödda barn. Den oseriösa homunculus Greed fångar Alphonse, men räddas av Amestris president kung Bradley, som visas fungera som homunculus Wrath. Girighet smälts alltså ner av och återupptas inuti Homunculi-faderns upphovsman. Winry and the Elrics återvänder till Central City för att åka till med Hughes men får veta om hans bortgång. Löjtnant Maria Ross anklagas för Hughes mord, men är tydligen dödad av Mustang. Ändå får Edward veta att Ross avgång var iscensatt så att hon kan smugglas av Mustang från USA till Xing, med hjälp av den Xingese prinsen Ling Yao. Hohenheim återförenas med av Edward men föraktar honom för hans långa frånvaro på bostaden.
När berättelsen fortskrider möts Homunculi av huvudpersonerna upprepade gånger. Mustang dödar lust; Mustang och Ling fångar Gluttony, men det slutar med att han konsumerar Envy i sin noll- och Edward, Ling-liknande mage. Gluttony tar med Alphonse för att träffa far, men Ling förvandlas rätt till en homunculus, närmare bestämt girighetens senaste avatar, när de andra flyr från frossans mage. The Elrics släpps för att fortsätta sin jakt förutsatt att far inte motarbetas av dem.
General Olivier Armstrong hittar Father and the Elrics som lokaliserar en underjordisk tunnel under Briggs och har skapat en nationell förvandlingsgrupp och avser att ge dess medborgare så att han kan stiga upp till gudomlighet. Girigheten återhämtar sig förråder far och hans tidigare jags minnen, och går ihop med efter och Edward, Kimblee Hohenheims chimära undersåtar. Hohenheim avslöjar individuellt för sina söner att han inte är dödlig, förvandlad rätt till en levande vises sten av far fyra hundra år sedan.
Löftesdagen anländer och far förbereder sig för att börja sin strategi med en förmörkelse och de som försökte mänsklig förvandling som sina uppoffringar som är väsentliga. De olika huvudpersonerna kommer i konflikt med fars undersåtar, med alla homunculi som förfaller. Efter en påtvingad Mustang, liksom Elrics, samlas Izumi, Hohenheim in som orsakerna till att pappa aktiverar den nationella transmutationen. Ändå aktiverar Scar och Hohenheim amestrierna för att räddas genom motåtgärder. Girigheten förstörs av far, även om pappa står inför ovan jord där huvudpersonerna kämpar mot honom för att slita ner hans De vises sten.
Alphonse, vars rustning är nästan förstörd genom den sista konflikten mot Fader, ger sin ande att återta den högra armen, som i sin tur förstör Faders Sten och skickar honom tillbaka till Edwards eteriska Sanningsporten. Edward förlorar sin förmåga att göra alkemi för att återställa själen och Alphonses kropp. Hohenheim ser graven där han dör med ett flin av Trisha.
